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目前，蛋白质仍是大部分传统小分子药物的靶点，但是在整个蛋白质组中有许多蛋白质是无法用传统方法进行靶向干预的，也就是通常所说的“不可成药”。从生命科学的本质上来看，人类基因组85%的组成部分会转录成RNA，但其中只有大约3%会翻译成蛋白质。通过靶向 RNA 解决“不可成药”难点，或许大有可为。尊龙凯时 - 人生就是搏!生物创新中心（VBI）高级投资经理董灿做客第14期尊龙凯时 - 人生就是搏!医药观，力图从开发策略角度解析靶向RNA小分子药物是否能够突破“不可成药”禁锢。
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靶向RNA小分子成药性的偶然发现
RNA的药物经历了二十多年的发展，其中RNA疫苗、ASO、siRNA、saRNA等核酸药物起步较早，后来出现了靶向RNA的小分子药物，由于RNA处于蛋白质的上游，控制着蛋白质的翻译，靶向RNA的小分子药物研究在一定程度上可以解决蛋白“不可成药”的难题，且兼具小分子药物给药便利、成本低等潜在优点，有望在核酸药物领域独树一帜。
长久以来，因为RNA结构的易变性和强烈的负电性，科学家们对于通过小分子靶向RNA的成药性一直存在争论。最早能够靶向RNA的小分子大都来自于抗生素和抗病毒药物的机制研究。近10年中，最轰动的发现来自于2015年，默沙东发现一款在研的实验性抗生素“Ribocil”，可以通过阻断核糖开关从而阻断细菌RNA的翻译。在2016年，辉瑞无意中发现一种小分子药物可能会影响一种调节胆固醇的蛋白质翻译。这些偶然的发现照亮了靶向RNA小分子药物后续的探索之路，为后续的药物开发带来了希望。
（Mode of action of risdiplam）
随着2020年，由PTC Therapeutics、罗氏以及SMA基金会合作发现的首个靶向RNA小分子Risdiplam获得FDA批准用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），靶向RNA小分子迎来重要的发展里程碑。Risdiplam是一种运动神经元生存基因2（SMN2）mRNA剪接修饰剂，通过提高运动神经元生存蛋白（SMN）的产生来治疗SMA。作为第一个治疗SMA的口服疗法，也是第一个可在家给药的SMA疗法，Risdiplam自上市以来表现优异，相比同类SMA药物，发展势头强劲。
得益于小分子靶向RNA的巨大应用前景与商业化空间，市场上不断涌现布局该领域的新锐公司，各大MNC企业也在持续寻觅具有创新价值的管线。“可以毫不夸张地讲，各大MNC几乎‘人手一家’靶向RNA小分子药物的公司”，董灿表示道。
靶向RNA小分子药物的设计策略
如何开发靶向RNA小分子药物？了解其作用机制是第一步。董灿表示，大体上，它的作用机制主要分为三类，一是bind to inhibit，小分子通过靶向RNA功能区域，也就是抑制miRNA加工或者抑制转录，从而实现对转录翻译的调控。一类是bind to modulate splicing，小分子通过调节可变剪接（Alternative Splicing）来发挥作用。还有一类是bind to targeted degradation，小分子通过靶向降解（RIBOTACs）来发挥作用。前两类需要明确功能位点，而RIBOTACs靶向空间广阔，适用于功能位点不明确，或者在已知功能位点，但是无法通过小分子来发挥作用的情况。
谈到靶向RNA的开发流程，第一步是发现靶向RNA的小分子，也就是筛选以及基于RNA结构的设计，包括了ALIS、Fluorescence、Microarray、Fragment mapping等方法。需要注意的是，Risdiplam是基于表型筛选获得的，尽管这种筛选方法有一定的优势，但是MOA和靶点均未知，需要大量验证工作。另外，近年来，基于RNA结构预测binding pocket，及小分子结构设计逐渐显现，在这一过程中AI+ML的联合应用也被寄予了期望。
第二步是靶点验证，这是至关重要的一步，关乎到小分子与RNA靶点结合后的作用机制，代表性的方法有突变诱导、化学交联、ASO、降解验证。在实际操作过程中，找到“小分子-RNA结合”比较容易，但找到“小分子-RNA功能靶点结合”很困难。
第三步是先导化合物的优化，传统的化学方法仍然是药物优化的基石，另外，基于结构的优化方法和基于序列的优化方法也会被应用在这一环节中。
概括地讲，目前靶向RNA的小分子药物根据靶向的RNA结构，可以被分为三大类：多个密集螺旋结构（multiple closely packed helices）、不规则的二级结构（irregular and usually bulge-containing secondary structures）、三联体重复序列（triplet repeats）。多个密集螺旋结构（multiple closely packed helices）占主导地位，目前发现的多个候选化合物多是靶向了这一结构。
成功的迹象？
靶向RNA小分子的开发之路任重而道远，这一领域前景可期的同时，也伴随着诸多不确定性和挑战。对于它未来的发展，董灿认为，它目前仍然处于相当早期的探索阶段。除了Risdiplam，其他绝大多数药物仍然处于pre-clinical阶段，尽管能否破除“不可成药”禁锢仍有待观察，但是这一领域值得大家去探索、挖掘。
从技术上来看，RNA结构的预测与解析、RNA功能靶点的筛选与验证及背后生物学机制的研究、小分子成药原则总结这3点很大程度上局限了靶向RNA小分子的发展。相信未来随着科研工作者对这一领域认知、理解的深入，会有更多的靶向RNA小分子药物问世。
靶向RNA小分子研发热潮的掀起，也带动了资本市场的火热，吸引了很多大药厂一掷千金。董灿从自身经验出发分享道，当下MNC最为关注的两个维度：首先是企业是否拥有functional molecule，其次是discover platform/engine。
（以上标红处为VBI已经布局的公司）
最后，董灿介绍了VBI在RNA药物领域的系统性布局，涉及的投资孵化公司有QurAlis、DTx、Basking、HAYA、Ribogenics、Saverna，覆盖了临床前、一期临床及二期临床的多个研发管线。他在此提到，凭借尊龙凯时 - 人生就是搏!生物在新药研发领域多年积累的丰富经验和技术优势，VBI会根据新药研发及公司成长阶段的各类需求，提供专业的投后管理支持，持续建设、优化生物医药创新生态圈。
参考来源
[1] 罕见世界：《Risdiplam？口服SMA新药到底疗效如何》
[2] Ratni H., et al., the First Approved Small Molecule Splicing Modifier Drug as a Blueprint for Future Transformative Medicines. ACS Med Chem Lett. 2021 Jan 28;12(6):874-877
[3] Childs-Disney JL., et al., Targeting RNA structures with small molecules. Nat Rev Drug Discov. 2022 Oct;21(10):736-762
[4] Childs-Disney JL., et al., Targeting RNA structures with small molecules. Nat Rev Drug Discov. 2022 Oct;21(10):736-762
[5] Childs-Disney JL., et al., Targeting RNA structures with small molecules. Nat Rev Drug Discov. 2022 Oct;21(10):736-762
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