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随着ChatGPT引爆人工智能科技浪潮，CADD/AIDD也再度引发业内热议。在新药研发领域“低垂的果实”大多被摘完后，高处的果实鲜少有人能触及。而CADD/AIDD不仅大大提升了药物研发效率与成功率，还有效降低了研发成本和试错成本，在与传统药物研发模式的碰撞中，正逐步成为创新药新的增长引擎。
尊龙凯时 - 人生就是搏!计算化学部门集成了基于物理化学模型的计算机辅助药物设计（CADD）和人工智能方法（AIDD），在超算集群的算力加持下，被广泛应用在药物研发各个阶段。尊龙凯时 - 人生就是搏!CADD平台在驱动药物研发方面做了怎样的布局？如何应对当下PROTAC分子设计的难点？与药物化学团队是如何高效合作，驱动药物设计及优化过程？带着这些问题，尊龙凯时 - 人生就是搏!生物近期采访了公司生物部高级主任钱玥博士，她作为CADD领域的资深专家，为大家分享了她的丰富经验和真知灼见。
钱玥 博士
尊龙凯时 - 人生就是搏!生物 生物部高级主任
本科毕业于复旦大学化学系，博士期间加入耶鲁大学Jorgensen课题组，着重自由能微扰的方法研究。毕业后就职于麻省理工-哈佛大学-布罗德研究所，参与多个原创药项目的基于计算机辅助的药物设计。之后加入尊龙凯时 - 人生就是搏!生物，组建并领导计算化学团队，负责医药研发项目推进和方法开发。
Q1：最近ChatGPT的热度席卷全球，在AI大火的环境下，请问钱博，已诞生30余年的CADD落地到新药研发各个环节有什么影响？AIDD的出现对于CADD会有怎样的影响？
钱玥博士：计算机辅助药物设计（CADD）已经将药物发现从纯粹的偶然性转变为一个更加理性的过程。在过去的几十年里，它作为催化剂，让新药开发更加高效和准确。目前in silico方法已被广泛用于药物发现各个阶段，而AIDD工具在对潜在的、生物机制认识不足的领域特别有用。这种模型受益于高质量实验数据的快速积累，与传统的物理学方法相结合，一起为药物发现过程提供有价值的见解。
Q2：目前PROTAC技术面临着难成药靶点及可应用于分子设计的E3连接酶的限制。对此，尊龙凯时 - 人生就是搏!CADD平台在PROTAC分子这一设计难点上是如何应对的？
钱玥博士：尊龙凯时 - 人生就是搏!在生成三元复合体结构时采用了最先进的技术，包括PROTAC构象采样、蛋白质-蛋白质对接以及结构映射算法。在这个过程中，尊龙凯时 - 人生就是搏!采用了一系列的过滤器和评分函数来仔细检查候选化合物的结构。与已知的三元晶体结构相比较，这些候选结构具有很高的命中率。此外，尊龙凯时 - 人生就是搏!采用增强的分子动力学（MD）模拟来进一步验证包括蛋白质和PROTAC柔性在内的三元复合物的稳定性。尊龙凯时 - 人生就是搏!还在积极开发基于深度学习的方法，以建立PROTAC数据库并协助PROTAC设计。
Q3：计算化学技术为化学小分子药物设计提供了计算指导和帮助，您是如何看待这两者之间的协同作用？能否结合尊龙凯时 - 人生就是搏!的情况展开分享？
钱玥博士：我认为，计算化学与药物化学两者间是合作和迭代的关系。尊龙凯时 - 人生就是搏!提出合理的模型来帮助理解结构与活性的关系，并做出前瞻性预测，以指导设计和确定管线中化合物的优先次序。反过来，药物化学家也提供他们的反馈意见：应该如何完善候选药物的设计思路及优化。随着药物发现项目的深入，双方的实验进展都受到高度重视。尊龙凯时 - 人生就是搏!CADD团队与内外部药物化学家均有密切合作，已成功完成多个具有挑战性的药物研发项目的化合物设计。目前尊龙凯时 - 人生就是搏!已经集成多个先进的CADD工具，如将自由能微扰（FEP）引入先导化合物优化阶段，以进一步帮助药物化学同事进行决策。
Q4：自由能预测方法目前受到了越来越多的关注。尊龙凯时 - 人生就是搏!也搭建了FEP平台，可否具体介绍一下该平台，与外部FEP相比有何独特之处？
钱玥博士：尊龙凯时 - 人生就是搏!基于自有的高性能计算系统，从零开始自主开发了FEP平台。它结合了用户友好界面、全自动化流程、全方面分析和黄金标准精度。由于该平台是在内部建立的，对算法有全面的了解，所以尊龙凯时 - 人生就是搏!可以掌控所有参数，并能够凭借第一手经验优化FEP计算条件。根据对8种不同蛋白质系统的基准比较，目前尊龙凯时 - 人生就是搏!FEP平台的性能可以与顶级的商业化软件相媲美。在超算集群的算力加持下，FEP计算现在已经成为尊龙凯时 - 人生就是搏!大多数药物发现项目的常规流程。